结直肠癌（CRC）是全球第三常见、第二致命的恶性肿瘤，每年新增病例近 200万，死亡病例约100万，亟需明确发病机制并开发新疗法。近日，西安交通大学研究团队在Gut Microbes（Q1，IF：11.0）上发表题为“Microbial metabolite trimethylamine-N-oxide facilitates colorectal inflammation-cancer transformation by blocking lysosomal degradation of Wnt signaling”的研究，通过整合单细胞转录组、微生物组与代谢组等多组学分析，并结合小鼠模型及人源类器官实验，首次揭示了肠道菌群代谢物氧化三甲胺（TMAO）通过直接结合分子伴侣Hspa8、阻断β-catenin的溶酶体降解，从而增强Wnt信号通路、驱动结直肠炎-癌转化的分子机制。该研究为TMAO作为结直肠癌早期风险标志物及潜在治疗靶点提供了新的理论依据，拓展了“菌群-代谢物-宿主信号轴”在肿瘤发生中的认知框架。
以下为这项研究的主要内容
展开剩余85%1、研究设计：
研究采用了“多组学整合+实验验证”的策略。首先通过单细胞转录组、16SrRNA测序及代谢组学，对比慢性结肠炎与结直肠癌小鼠模型，锁定关键微生物代谢物TMAO。随后，在AOM/DSS诱导的小鼠结直肠癌模型及ApcMin/+遗传模型（Adenomatous polyposis coliMin/+, 一种广泛用于结直肠癌研究的经典自发性肿瘤小鼠模型）中，进行TMAO口服干预，观察肿瘤发生情况。进一步通过患者来源结直肠癌类器官、细胞实验、蛋白质互作鉴定（质谱、分子对接、表面等离子共振）及溶酶体降解抑制实验，阐明TMAO通过结合Hspa8阻断β-catenin降解、激活Wnt信号通路的分子机制。
2、研究结果：
（1）单细胞图谱揭示炎癌转化中Wnt信号的核心作用
通过对慢性结肠炎与结直肠癌小鼠模型的肠黏膜进行单细胞测序，发现上皮细胞在癌变后成为细胞互作网络的枢纽，其内Wnt信号通路被显著激活，相关基因（如Axin2，Lef1等）表达上调。这提示Wnt信号是驱动炎症向癌症转化的关键细胞内事件。
图2 结直肠癌发生相关的关键肠道微生物群和代谢物的鉴定结果
（3）动物实验证实TMAO促进结直肠肿瘤发生
在AOM/DSS诱导的小鼠结直肠癌模型中，口服TMAO可显著增加肿瘤数量、负荷并提高死亡率，同时上调Wnt通路关键蛋白（β-catenin、CyclinD1、c-Myc）；而TMAO生成抑制剂3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）可逆转该促癌效应。在ApcMin/+遗传模型中也得到一致结论。
图3 TMAO加速肠道癌变的过程
（4）Wnt通路抑制及菌群移植进一步佐证机制
在动物模型中，Wnt/β-catenin信号通路抑制剂MSAB可显著抑制TMAO介导的肿瘤发生。此外，将结直肠癌小鼠粪便移植至经抗生素清除肠道菌群的正常小鼠后，可重现Wnt信号上调表型，提示菌群来源的TMAO在结直肠癌变中具有因果作用。
图4 TMAO通过Wnt信号通路促进结肠癌发生
（5）临床相关性验证：患者类器官中TMAO通过Wnt信号促癌
在结直肠癌患者来源的类器官中，TMAO处理可提升类器官形成能力与细胞活性，并上调Wnt通路蛋白；而Wnt/β-catenin抑制剂MSAB可抵消TMAO的促增殖效应。
图5 患者类器官验证TMAO通过激活Wnt信号驱动结直肠癌进展
（6）机制揭示：TMAO结合Hspa8阻断β-catenin溶酶体降解
质谱与分子对接显示，TMAO直接结合分子伴侣Hspa8；表面等离子共振证实二者具有剂量依赖性结合。进一步实验表明，TMAO并不影响Hspa8表达，而是通过抑制其介导的β-catenin溶酶体降解途径，从而稳定β-catenin蛋白、增强下游信号。
图6 TMAO与Hspa8相互作用，抑制Wnt信号通路的溶酶体降解
3、研究结论：
本研究系统阐明了肠道菌群代谢物TMAO在结直肠“炎‑癌”转化中的关键作用。它通过直接结合分子伴侣Hspa8，抑制其对β-catenin的溶酶体降解功能，导致Wnt/β-catenin信号持续激活，上调 Cyclin D1、c-Myc 等下游靶基因，从而驱动上皮细胞恶性增殖。该机制在动物模型、患者类器官及分子互作层面均得到验证，不仅揭示了TMAO在菌群调控肿瘤发生中的核心介导作用，更明确了 TMAO 作为结直肠癌早期预警标志物和特异性治疗靶点的核心价值，为靶向 TMAO 及其下游信号轴开发 CRC 精准干预策略提供了重要理论依据。
参考文献：Yang K, Liu Z, Wang H, Xiao Z, Zhao W, Gong W. Microbial metabolite trimethylamine-N-oxide facilitates colorectal inflammation-cancer transformation by blocking lysosomal degradation of Wnt signaling. Gut Microbes. 2025;17(1):2597626.
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