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混合、重叠、Rhupus傻傻分不清
病例情况
患者，陈某某，女，74岁，主诉：“反复多关节肿痛17年余”。
■现病史：17年余前无明显诱因出现双肘关节、双肩关节、双膝关节肿痛伴活动受限，多次就诊外院，诊断“类风湿关节炎（RA）”，予药物治疗（具体不详），症状缓解。此后关节肿痛症状反复发作，逐渐累及双腕关节、双手掌指关节、近端指间关节，伴活动受限，晨僵，活动近1小时后可缓解，伴进行性关节肿胀变形。期间未遵医嘱用药及系统诊疗。
7年前再发双肩关节、双肘关节、双腕关节、双手掌指关节肿痛，并出现腰骶部、双侧髋关节酸痛，活动时加剧，不能行走，伴低热，无皮疹，无口腔溃疡，无脱发，无光过敏，无口干、眼干，就诊我科。
■查IgG：26.80g/L，C3：0.55g/L↓，C4：0.10g/L，血沉（ESR）：120mm/h，类风湿因子阳性，抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）：6.8U/ml，ANA（荧光）：核颗粒型阳性（1:1000）↑，抗ds-DNA抗体（荧光）：阳性，抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RO-52阳性，诊断为重叠综合征RA系统性红斑狼疮（SLE）继发性干燥综合征。
予“甲泼尼龙、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷”等治疗原发病，好转后出院，后未规律服药，未规律诊治。
5年前再发多关节肿痛，伴晨僵，活动受限，予“甲泼尼龙、来氟米特、羟氯喹、白芍总苷”治疗原发病，后未规律服药，未规律诊治，关节肿痛反复发作。
2年前出现全身多关节间断游走性疼痛，左侧髋关节胀痛，消瘦，于我院住院治疗，予“甲泼尼龙、羟氯喹治疗原发病及抑酸护胃、预防骨质疏松等治疗”，症状缓解后出院，出院后未规律服药。
1周前无明显诱因下出现双下肢浮肿，伴双踝关节肿痛，伴恶心呕吐，食入即吐，纳差，食少，乏力，寐可，小便调，大便三日未排。近1月来体重减轻2kg。再次入院。
■既往史：10年前因双侧髋关节疼痛、不能行走，就诊于外院，诊断为“双侧股骨头坏死”，予“双侧”，术顺（具体不详），恢复尚可。
■入院查体：T：36.3℃ P：63次/分 R：20次/分 BP：123/66mmHg。双髋外侧可见一长约10cm陈旧性手术疤痕。右手尺偏畸形，双踝关节压痛，双足跖趾关节外翻畸形，双下肢重度凹陷性浮肿。
■辅助检查：
类风湿因子（RF）：596.00IU/ml↑，抗CCP抗体、抗角蛋白抗体（AKA）：正常。
抗核提取物抗体（ENA谱）测定+抗核抗体(ANA)测定：ANA（荧光1:1000）：核均质+胞浆颗粒阳性↑，ANA（荧光1:>1000）：核均质阳性↑，抗R0-52抗体：33.00阳性，抗SSA抗体：55.00强阳性，抗SSB抗体：67.00强阳性，抗核小体抗体：62.00强阳性，抗组蛋白抗体：14.00弱阳性。抗双链DNA抗体（ElisA测定）：2.776S/CO阳性。
■体液免疫检查：免疫球蛋白IgA：4.87g/L↑，免疫球蛋白IgM：3.85g/L↑，免疫球蛋白IgG：16.50g/L↑，补体C3：0.58g/L↓。
■血细胞分析：白细胞计数：3.0*109/L↓，淋巴细胞数：0.5*109/L↓，嗜酸性粒细胞数：0.0*109/L↓，淋巴细胞百分率：15.5%↓，红细胞计数：2.68*1012/L↓，血红蛋白量：64.0g/L↓，红细胞压积：0.191l/L↓，平均红细胞体积：71.1fl↓，平均红细胞血红蛋白含量：23.8pg↓。
C反应蛋白（CRP）：54.93mg/L↑，红细胞沉降率测定(ESR)：>140mm/h↑
■直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）：阳性↑，直接抗人球蛋白试验（IgG+C3）：Coombs试验（抗C3d）：阳性↑。
■生化全套：钾2.98mmol/L↓，白蛋白18.3g/L↓，甘油三酯2.25mmol/L↑，总胆固醇8.25mmol/L↑，5.15mmol/L↑，高密度脂蛋白0.82mmol/L↓。
D-2聚体：4.99mg/L，纤维蛋白原7.37g/L，纤维蛋白原降解产物：13.22mg/L。
■尿液分析+尿沉渣定量：蛋白质：3+↑，余正常。肾脏损伤指标：微白蛋白691mg/L，微白蛋白/CREA 149.99mg/mmol。
24小时尿蛋白定量：4.094g↑，24小时微白蛋白2375mg↑。
■手掌DR+膝关节DR+足DR：
1、双手、双足及双膝关节多关节骨质疏松，RA？请结合病史、临床及相关检查。
2、双手第1掌腕关节退行性骨关节病。
3、双足踇外翻畸形。
4、双膝关节退行性变。
双手正位片DR：
图1.双手第1掌腕关节对合欠佳，关节间隙变窄，关节面骨质硬化，双手近侧部分掌指关节间隙稍变窄，双手诸骨骨密度减低，以关节周围为著。
双足正位片DR：
图2.双足踇趾外翻畸形，与第2趾部分重叠，双足诸骨骨密度减低，以关节周围为著。
■肺部CT：
1.右肺上叶、下叶小结节，部分较前片相仿，建议随诊。
2.左肺上叶局限性肺气肿；右肺及左肺下叶散在慢性炎症。
3.双侧胸腔少量积液，心包少量积液。
4.扫及双侧甲状腺结节伴钙化灶，请结合甲状腺超声检查。
■全腹CT：
1.考虑慢性胆囊炎伴胆囊多发结石；胆总管中下段多发结石伴肝内外胆管扩张。
2.右肾囊肿可能，建议必要时增强扫描。
3.盆腔少量积液；腹部肠系膜脂肪密度稍增高，腹壁皮下周围软组织水肿。
4.扫及双髋关节置换术后改变。
心脏彩超：二尖瓣反流（轻度），主动脉瓣反流（轻度），三尖瓣反流（轻度），左室舒张功能减退。
骨密度测定：骨量减少。
入院SLE活动度指数（SLEDAI）评分为10分。RA 28关节疾病活动性（DAS28）评分4.16分。
➤主要诊断：
1、Rhupus综合征 狼疮性肾炎 肾病综合征 自身免疫性溶血性贫血 中度贫血 继发性干燥综合征
2、低钾血症
入院后治疗甲泼尼龙足量诱导缓解、吗替麦考酚酯（MMF）抑制免疫、羟氯喹调节免疫，氯沙坦钾降尿蛋白，补钾、补充人血白蛋白、改善微循环、预防血栓及阿法骨化醇软胶囊、碳酸钙D3片预防骨质疏松及抑酸、保护胃黏膜等治疗。
RA重叠SLE究竟是什么疾病？如何治疗？
RA是一种以侵蚀性、对称性、多关节炎为主要表现的慢性全身自身免疫性疾病，后期可出现关节破坏畸形，功能丧失。RA多发于中年女性，血清中可有RF、抗CCP抗体阳性。
SLE是以T、B淋巴细胞过度活化、产生多种自身抗体和形成免疫复合物沉积为发病特点，导致靶器官损害，可累及全身多系统的自身免疫病，多发于育龄期女性。
本例患者反复多关节肿痛17年余，累及多关节，根据1987年ACR RA分类诊断标准，符合：
1）晨僵；
2）≥3个关节区的关节炎；
3）手关节炎；
4）对称性关节炎；上述症状均持续6周以上。
5）血清RF阳性；
6）影像学改变，故RA可确诊。
同时该患者根据1997年ACR SLE分类诊断标准：
1）ANA阳性；
2）免疫学异常：抗ds-DNA抗体阳性；
3）血液学疾病：自身免疫性溶血性贫血、Coombs试验阳性；
4）肾脏病变：尿蛋白：4.094g/24h＞0.5g/24h；
5）胸膜积液，故SLE可确诊。
综上所述，结合此例患者的病史、症状体征及辅助检查，可明确诊断RA合并SLE。RA和SLE重叠，又称Rhupus综合征，即RA和SLE的特征同时出现在同一患者身上,可表现为RA或SLE先起病，二者间隔病程长短不等，多见于女性[1]。根据细胞因子分泌模式和生物学功能，CD4+T细胞可分为Th1和Th2两大类，Th1/Th2失衡参与了多种自身免疫病的发病，目前研究表明Th2异常活化在SLE发病中占优势，而Th1在RA发生中更占主导[2,3]，因此Rhupus综合征并不常见。
李正芳等[4]通过回顾性分析21例Rhupus综合征患者发现：
（1）Rhupus综合征多以RA起病且RA表现较SLE表现严重；
（2）多以围绝经期女性或闭经女性为主，其发病可能与性激素水平的变化有关；
（3）Rhupus综合征中SLE相关表现中肾损害相对少见，但间质性肺病的发生率较高；
（4）出现SLE表现与RA起病的间隔时间约为10年。
本文此例患者，女，74岁，围绝经期以RA起病，确诊RA 10年后出现SLE特异性自身抗体不能用RA解释，符合SLE分类标准，与李正芳等[4]报道相符，但此次该患者以狼疮肾炎、肾病综合征复发入院，与李正芳等[4]报道不一致，考虑与该患者长期未规范治疗，未规律服药导致病情恶化有关。
Rhupus综合征确诊后可使用中小剂量的糖皮质激素及传统DMARDs（甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、雷公藤等）药物控制病情进展，抑制骨破坏。国外有学者报道吗替麦考酚酯和环孢素A治疗Rhupus综合征有效[5,6]。Piga M等[7]、Andrade-Ortega L等[8]研究提示，利妥昔单抗是治疗难治性Rhupus综合征的一种安全有效的药物。对于甲氨蝶呤无效的Rhupus综合征，用阿巴西普（abatacept）治疗可能是有效的[9]。
关于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）治疗Rhupus综合征的疗效结果不一，有研究显示TNF-α虽能够成功治疗RA，但对Rhupus综合征及SLE效果不佳，甚至可能加重病情[10]，但一项前瞻性开放试验研究表明，TNF-α治疗Rhupus综合征具有良好的疗效，可以减少糖皮质激素的剂量，并且在难治性关节炎的患者中也具有肯定的疗效[11]。
Rhupus综合征病例具有较大异质性，临床症状表现复杂，目前临床报道多以个案为例，治疗方案暂缺乏大样本的RCT研究。
本例Rhupus综合征患者以RA多关节肿痛起病，病程中以反复多关节肿痛发作为典型临床特征，故既往治疗方案多采用甲氨蝶呤、来氟米特、白芍总苷、羟氯喹控制病情，因患者长期未规律服药及诊治，导致双手、双足多关节畸形，后出现SLE特异性抗体符合SLE分类标准，故诊断Rhupus综合征。
此次病情复发以肾病综合征为典型表现入院，SLEDAI评分10分，提示SLE病情活动，而患者此次入院无明显关节肿痛，RA病情尚稳定（DAS28评分较高考虑中度贫血导致血沉明显升高有关），故此次调整治疗方案为甲泼尼龙足量诱导缓解，MMF抑制免疫，羟氯喹调节免疫等治疗后双下肢浮肿较前减退，双踝关节肿痛较前缓解，复查白蛋白、血红蛋白较前上升，目前患者已出院，门诊随诊中。
小结
（1）当RA患者出现SLE典型临床表现如蝶形红斑、口腔溃疡、脱发或特异性自身抗体如抗ds-DNA抗体、抗SM抗体阳性及抗心磷脂抗体阳性；SLE患者存在类风湿结节，高滴度RF、抗CCP抗体及RA典型的关节放射学改变，需考虑Rhupus综合征的存在[12]。此时应及时完善诊断RA、SLE的相应辅助检查及病史采集、查体等，早期诊断，详细评估病情后制定针对性治疗方案，密切随诊，避免靶器官损害。
（2）Rhupus综合征可能导致重要脏器损害及关节破坏，其预后与脏器受累有关，一般认为其预后较单纯SLE好，但较单纯RA差，SLE与RA的治疗方案虽有相似，但具体治疗仍存在一定差异，因此Rhupus综合征患者应定期监测病情活动相关指标，判断是以SLE还是RA病情活动为主，及时调整治疗方案进行针对性治疗，有利于改善患者预后。
资料来源：
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本文来源：医学界风湿免疫频道
责任编辑：叶子
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